2026年11月5日，浙江师范大学蔡倩教授团队联合暨南大学张章副研究员，在J. Med. Chem杂志发表了题为“Discovery of F73, a New Generation RET Inhibitor Overcoming RET Gatekeeper (V804M) and Solvent-Front (G810C/R) Mutations”的研究性论文，报道了一个可同时克服RET守门员突变V804M与溶剂前沿突变G810C/R的新一代RET抑制剂F73，细胞活性较已上市的塞尔帕替尼和普拉替尼显著提高；本研究为RET耐药肿瘤的治疗提供了新的候选分子与结构依据，具有重要意义。

甲状腺癌和非小细胞肺癌是全球常见的恶性肿瘤，RET基因突变或重排可使RET激酶不依赖配体持续激活，驱动肿瘤的发生与进展，RET融合见于约5%—10%的甲状腺乳头状癌和1%—2%的非小细胞肺癌患者。第一代多靶点激酶抑制剂凡德他尼、卡博替尼等疗效有限、脱靶副作用明显，且常因V804M/L守门员突变而耐药；2020年美国药品监督管理局批准的第二代选择性RET抑制剂塞尔帕替尼和普拉替尼显著改善了患者治疗结局，但接受治疗者仍会出现获得性耐药，以G810位点为代表的溶剂前沿突变是主要驱动因素。因此，亟需新的策略用于耐药型RET驱动肿瘤的治疗。

研究团队此前报道的RET抑制剂CQ1373对野生型RET和溶剂前沿突变具有良好活性，但对V804M守门员突变活性明显下降，且药代动力学性质不佳，限制了其在体内肿瘤模型中的药效。以CQ1373为起点进行理性设计，历经多轮构效关系优化，获得化合物F73。在携带RET野生型和临床相关突变（包括门控突变V804M和溶剂前沿突变G810C/R）的Ba/F3细胞中表现出显著活性，其半抑制浓度值分别为3.6 nM、13.1 nM、18.7 nM和20.0 nM。从机制上看，F73显著抑制了CCDC6-RET、CCDC6-RET-V804M和CCDC6-RET-G810C/R细胞中RET及下游SHC的磷酸化。此外，F73在表达CCDC6-RET和CCDC6-RET-G810R的Ba/F3细胞中有效诱导了细胞凋亡和G0/G1期细胞周期阻滞。值得注意的是，在CCDC6-RET-G810R异种移植小鼠模型中，F73的体内抗肿瘤疗效优于塞尔帕替尼，在15mg/kg和30mg/kg的剂量下，肿瘤生长抑制率（TGI）分别达到53.63%和60.56%。

研究团队设计合成了新一代RET抑制剂F73，初步验证了同时覆盖守门员突变与溶剂前沿突变的理性设计策略，为RET耐药肿瘤的治疗提供了新的候选分子与结构依据。作者同时指出，F73对KDR等近缘激酶的选择性仍不足，口服生物利用度也有待提高，其在双突变细胞模型中的活性与激酶水平之间还存在明显落差；目前针对上述问题的药代优化与结构改造正在进行，有望获得活性更优、选择性更好的新一代RET抑制剂。

化材学院2024级硕士生杨刚鹏、牛小文和赵晓旭为本论文的共同第一作者。蔡倩教授、谈理博士和马浩文博士，以及暨南大学张章副研究员为共同通讯作者，浙师大为第一通讯单位，该项目得到浙江师范大学启动经费、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等基金的支持。