报告题目：HZS60：突破传统NMDAR拮抗剂局限的新型卒中治疗药物

报告时间：2025年11月22日13:00

报告地点：7幢301报告厅
报告人：朱东盛
邀请人：魏瀚林

报告人简介：
朱东盛，南京医科大学药学院副教授。2018年于中国科学院广州生物医药与健康研究院获得药物化学博士学位，随后在美国威斯康辛大学麦迪逊分校从事博士后研究。江苏省“双创博士”，入选江苏卫生创新团队（核心人才）。长期从事小分子先导化合物发现以及化学蛋白质组学靶标鉴定工作。以第一作者或通讯作者在Angew. Chem，J. Med. Chem（3篇）等杂志发表论文。

报告简介：
传统靶向 N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的脑卒中治疗药物由于无法区分突触内与突触外 NMDAR，从而引发明显的毒副反应，临床效果始终有限。最新研究表明，突触外 NMDAR 与瞬时受体电位 M 通道成员 4（TRPM4）形成的复合物可触发兴奋性神经毒性。由于突触内 NMDAR 对维持正常神经功能至关重要，而突触外 NMDAR 则与神经元死亡密切相关，因而靶向突触外 NMDAR–TRPM4（N/T）复合体的蛋白–蛋白相互作用，有望突破传统 NMDAR 拮抗剂的局限，为脑卒中的精准治疗提供新的策略。

在本研究中，我们开发了一类针对 N/T 相互作用界面的高效抑制剂。代表化合物 HZS60 能以剂量依赖方式抑制 NMDA 和 OGD/R 诱导的小鼠原代神经元损伤。机制研究显示，HZS60 能够有效阻断由 NMDAR 介导的毒性信号，而不会影响 NMDAR 与 TRPM4 的本征功能。此外，HZS60 具有良好的药代动力学特性与出色的血脑屏障通透能力。动物实验进一步证明，HZS60 能显著减小小鼠缺血性卒中模型的脑梗死面积。

代表性论文：

[1] Qiuping Xiang*, Yujie Sun, Hui Hua, Mengdie Hu, Xiaomei Li, Manyu Guo, Le Niu, Zhang Zhang, Ting Cai, Dongsheng Zhu*. Discovery of Potent Dual PROTAC Degraders Targeting BET-Kinase To Overcome FLT3 Inhibitor Resistance. J. Med. Chem. 2025, 68, 16, 17303-17322

[2] Meiling Sun#, Lin Wang#, Qiaofeng Cao, Xuechun Wang, Ying Zhang, Manyu Guo, Jie Chen, Yuchen Ma, Le Niu, Yanping Zhang, Mengdie Hu, Mengli Gu, Zhihui Zhu, Xinyi Yao, Junchen Yao, Chen Zhao, Jin Wu, Xiuxiu Liu, Yingmei Lu, Zhen Wang, Qiuping Xiang*, Feng Han*, and Dongsheng Zhu*. Discovery of HZS60 as a Novel Brain Penetrant NMDAR/TRPM4 Interaction Interface Inhibitor with Improved Activity and Pharmacokinetic Properties for the Treatment of Cerebral Ischemia. J. Med. Chem. 2025, 68, 2, 2008–2043.

[3] Dongsheng Zhu#, Haijun Guo#, Yu Chang#, Yun Ni, Lin Li, Zhi-Min Zhang, Piliang Hao*, Yong Xu, Ke Ding*, Zhengqiu Li*. Cell- and Tissue-Based Proteome Profiling and Dual Imaging of Apoptosis Markers with Probes Derived from Venetoclax and Idasanutlin. Angew. Chem. Int. Ed, 2018, 57, 30, 9284-9289.

[4] Dongsheng Zhu#, Huocong Huang#, Daniel M. Pinkas#, Jinfeng Luo, Debolina Ganguly, Alice E. Fox, Emily Arner, Qiuping Xiang, Zheng-Chao Tu, Alex N. Bullock*, Rolf A. Brekken*, Ke Ding*, and Xiaoyun Lu*. 2-Amino-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide-Based Discoidin Domain Receptor 1 (DDR1) Inhibitors: Design, Synthesis, and in Vivo Antipancreatic Cancer Efficacy. J. Med. Chem. 2019, 62, 16, 7431–7444.

[5] Xiaomei Li#, Mengdie Hu#, Yanping Zhang, Hui Hua, Yujie Sun, Qiuping Xiang*, and Dongsheng Zhu*. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Hydrophobic-Tagged Glutathione Peroxidase 4 (GPX4) Degraders, Bioorganic Chemistry, 2024, 144, 107115.